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伏立康唑原料及制剂项目简介

伏立康唑原料及制剂项目简介

  • 分类:技术转让
  • 发布时间:2020-04-29
  • 伏立康唑原料及制剂项目简介

    【概要描述】项目基本情况1.项目名称(中英文名、化学名、结构式及CAS号和商品名等)及注册类别中文名:伏立康唑原料、片剂、冻干针英文名:Voriconazole  通用名:伏立康唑 化学名称:(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇  化学结构式:    分子式:C16H14F3N5O   分子量:349.32  CAS登录号:137234-62-9  注册分类:片剂按化学药品4类申报;冻干针按化学药品4类申报2.拟开发剂型及规格  片剂:50mg、200mg薄膜衣片  冻干针:200mg/支3.适应症  片剂:治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。冻干针:  (1)侵袭性曲霉病。   (2)非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。   (3)对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。   (4)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。  本品主要用于进展性、可能威胁生命的真菌感染患者的治疗。4.用法用量  口服和冻干制剂都是先给予负荷剂量(第1个24小时),然后给予维持剂量(开始用药24小时以后)。  成人及青少年(12~14岁且体重≥50公斤者;15~17岁者)的推荐剂量:    静脉用药的疗程不宜超过6个月。  2岁~<12岁以下的儿童和轻体重青少年(12~14岁且体重<50公斤者)    成人及儿童中的预防:  预防应当从移植当天开始且预防用药天数最长可为100天。应根据侵袭性真菌感染(IFI)的发生风险尽可能缩短预防用药天数(根据中性粒细胞减少或免疫抑制确定)。只有当免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持续时,移植后的最长预防用药天数才可持续至180天。5.作用机制  伏立康唑抗菌机制同其他唑类一样都是抑制细胞色素氧化酶P450(CY450)系统的14a-羊毛甾醇去甲基化作用,这是真菌细胞膜麦角甾醇合成的重要途径。伏立康唑抑制酵母菌并杀灭某些丝状有机物,对霉菌的羊毛甾醇14a—去甲基酶的亲和性比对酵母菌的更高,可使羊毛甾醇合成完全受阻,导致细胞死亡。6.项目概括  伏立康唑是由辉瑞公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药,已于2002年在美国上市。大量的临床研究数据证明,它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。其化学结构与氟康唑类似,即用氟嘧啶基取代了氟康唑中的三唑环部分,并增加了一个α-甲基,使该药对靶酶的亲和力提高,增强了乐虎国际lehu805的抗真菌活性,对念珠菌的活性比氟康唑高8~13倍,并且对氟康唑耐药的菌株有效。其抗新生隐球菌能力和活性比氟康唑高16倍,相似于酮康唑,比伊曲康唑高2倍。作为一种新型的真菌药,其抗菌谱广、抗菌效力强,特别是对曲霉有较强活性,可口服或静脉给药。伏立康唑对许多致病性真菌,包括曲霉菌克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌活性。在伏立康唑与氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱,它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑,并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效。该药己广泛应用于临床,并取得满意疗效。 二.流行病学概述  真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两大类,表浅真菌感染发病率高,危害性较小,深部真菌感染发病率低,危害性大。全球能够引起疾病的真菌约有600余种,每年因真菌感染死亡的人数高达150万人,特别是严重的深部真菌感染对人类的生命健康安全造成巨大威胁,受关注程度日益提升,带动全球抗真菌药市场需求持续增长。  近年来,由于细胞毒乐虎国际lehu805、免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛应用,器官移植术、导管技术、静脉高营养等治疗手段的开展,以及临床严重疾病如肿瘤、血液病、艾滋病、糖尿病、老年疾病的发病率不断上升,使深部真菌感染呈增长趋势。系统性真菌感染引起的风险不断上升,导致国内外真菌感染发病率不断提高,因此深部真菌感染治疗日益受到重视,推动了抗真菌药市场需求快速增长。三唑类抗真菌药较两性霉素B疗效更强、毒性更低,因而被广泛地应用于临床。但第一代三唑类乐虎国际lehu805由于抗菌谱窄、生物利用度低并有乐虎国际lehu805相互作用和耐药性等问题,已不能满足临床的需要。 三.国内外注册进展概述  1.国外上市情况  伏立康唑是由美国辉瑞公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药,于2002年在美国上市。伏立康唑片剂、注射剂已在美国、欧盟、日本等国家和地区上市。  2.国内进口情况  进口情况:片剂和冻干针均由原研公司----辉瑞公司(Pfizer Limited)在中国进口,商品名“威凡”,片剂有50mg和200mg两种规格,有效期至2024年2月10日。冻干针规格为200mg/支,有效期至2023年2月11日。国家药监局仿制药参比制剂目录中推荐伏立康唑片及注射剂的原研进口产品作为参比制剂。 注册证号产品名称商品名公司名称国家批准日期规格有效期H20181102注射用伏立康唑威凡Pfizer Limited英国2018-02-120.2g,1支/盒2023-02-11H20150051伏立康唑片威凡Pfizer Limited英国2019-02-1150mg,10片/盒;30片/盒2024-02-10H20150052伏立康唑片威凡Pfizer Limited英国2019-02-11200mg  10片/盒;30片/盒2024-02-10   3.国产制剂上市情况  伏立康唑片剂有3家企业批准,注射剂有4家企业批准。 准文号产品名称生产单位批准日期规格国药准字H20055751伏立康唑片北京博康健基因科技有限公司2015-05-0550mg国药准字H20055840伏立康唑片成都泰合健康科技集团股份有限公司华神制药厂2015-09-0250mg国药准字H20183224伏立康唑片浙江华海药业股份有限公司2018-06-1950mg国药准字H20183225伏立康唑片浙江华海药业股份有限公司2018-06-190.2g国药准字H20058962注射用伏立康唑四川美大康华康药业有限公司2015-09-160.1g国药准字H20058963注射用伏立康唑晋城海斯制药有限公司2015-08-070.2g国药准字H20058964注射用伏立康唑珠海亿邦制药股份有限公司2015-09-1050mg国药准字H20064493注射用伏立康唑丽珠集团丽珠制药厂2015-06-020.1g   4.制剂申报情况  片剂有10家企业申报 药品名称受理号类型分类承办日期企业名称伏立康唑片CYHS2000212仿制42020-03-27长春海悦药业股份有限公司伏立康唑片CYHS2000147仿制42020-02-29晋城海斯制药有限公司伏立康唑片CYHS1900519仿制42019-07-31重庆莱美药业股份有限公司伏立康唑片CYHS1900313仿制42019-05-08海南锦瑞制药有限公司伏立康唑片CYHS1302150仿制62014-09-17海南全星制药有限公司伏立康唑片CYHS1400332仿制62014-08-20成都倍特药业有限公司伏立康唑片CYHS1201899仿制62013-05-22四川科伦药业股份有限公司伏立康唑片CYHS1300121仿制62013-04-02长春海悦药业有限公司伏立康唑片CYHB1290008补充空2012-07-12成都华神集团股份有限公司   冻干针有14家企业申报 药品名称受理号类型分类承办日期企业名称注射用伏立康唑CYHS2000052仿制42020-01-21福安药业湖北人民制药注射用伏立康唑CYHS1900574仿制42019-08-15海南倍特药业有限公司注射用伏立康唑CYHS1900527仿制42019-07-31信泰制药(苏州)公司注射用伏立康唑CYHS1900543仿制42019-07-31扬子江药业集团公司注射用伏立康唑CYHS1800397仿制42018-11-07海南普利制药股份公司注射用伏立康唑CYHS1800151仿制42018-07-04齐鲁制药(海南)公司注射用伏立康唑CYHR1600015复审空2016-03-03苏州天马集团天吉制药注射用伏立康唑CYHS1500876仿制62015-10-15南京先声东元制药公司注射用伏立康唑CYHS1500274仿制62015-06-05江苏奥赛康药业注射用伏立康唑CYHS1302149仿制62014-09-17海南全星制药有限公司注射用伏立康唑CYHS1302059仿制62014-05-29长春海悦药业有限公司注射用伏立康唑CYHS1301033仿制62013-12-25南京海辰药业有限公司注射用伏立康唑CYHS1101179仿制62012-04-11西安利君制药有限公司注射用伏立康唑CYHB0903212补充申请空2009-05-20德阳华康药业有限公司   5.原料药登记备案情况 登记号品种名称企业名称与制剂共同审批结果备注Y20200000003伏立康唑四川美大康华康药业有限公司I Y20190008753伏立康唑重庆莱美隆宇药业有限公司A国药准字H20051152Y20190006164伏立康唑浙江华海药业股份有限公司A国药准字H20163125Y20190005470伏立康唑深圳市海滨制药有限公司A国药准字H20052296Y20190004931伏立康唑四川美大康华康药业有限公司A国药准字H20052299Y20190004098伏立康唑珠海润都制药股份有限公司A国药准字H20052298Y20190003990伏立康唑晋城海斯制药有限公司A国药准字H20052297Y20190003886伏立康唑万特制药(海南)有限公司A国药准字H20051082Y2010001445伏立康唑扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司A国药准字H20140143Y20170000978伏立康唑新乡双鹭药业有限公司ACYHS1401231Y20170000845伏立康唑海南全星制药有限公司ICYHS1302148Y20170000815伏立康唑四川仁安药业有限责任公司ACYHS1400599Y20170000303伏立康唑艾美恩实验室AJXHS1300011Y20170000050伏立康唑Dr.Reddy`sLaboratoriesLtd.AJXHS1100113 四.临床应用优势  曲霉菌感染——伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效  一项开放、随机、多中心的研究中,比较了伏立康唑和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益,疗程为12周。治疗组和对照组的全球总有效率分别为53%和31%(基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常)。治疗组较对照组84日生存率显著为高。此外,伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势,这种优势具有显著的临床意义和统计学意义。这项研究证实了早期一项前瞻性研究的结果。后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者,包括移植物抗宿主病,特别是颅内感染(通常死亡率为100%)患者,经本品治疗后获得了良好效果。  严重的难治性念珠菌感染  本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病),这些患者以前已经过抗真菌治疗,特别是氟康唑,但均无效。经伏立康唑治疗后有效者24例(15例治愈,9例好转)。对氟康唑耐药的非白色念珠菌菌株感染者中,3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好转)感染治疗有效。  足放线病菌属和镰刀菌属感染  伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效:  足放线病菌属:伏立康唑治疗组中,28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者为16例(6例治愈,10例好转);7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效(均为好转)。此外,3例混合(1种以上病原菌,其中包括足放线病菌属)感染者中1例治疗有效。  镰刀菌属:伏立康唑治

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    伏立康唑原料、片剂及冻干针项目介绍
     
    一、项目基本情况
      1.项目名称(中英文名、化学名、结构式及CAS号和商品名等)及注册类别
      中文名:伏立康唑原料、片剂、冻干针
      英文名:Voriconazole
      通用名:伏立康唑
      化学名称:(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇
      化学结构式:
     
     
      分子式:C16H14F3N5O     分子量:349.32
      CAS 登录号:137234-62-9
      注册分类:片剂按化学药品4类申报;冻干针按化学药品4类申报
       2.拟开发剂型及规格
      片剂:50mg、200mg 薄膜衣片
      冻干针:200mg/支
       3.适应症
      片剂:治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
    冻干针:
      (1)侵袭性曲霉病。 
      (2)非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症。 
      (3)对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。 
      (4)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
      本品主要用于进展性、可能威胁生命的真菌感染患者的治疗。
       4.用法用量
      口服和冻干制剂都是先给予负荷剂量(第1个24小时) ,然后给予维持剂量(开始用药24小时以后)。
      成人及青少年(12~14岁且体重≥50公斤者;15~17岁者)的推荐剂量:
     
     
      静脉用药的疗程不宜超过6个月。
      2岁~<12岁以下的儿童和轻体重青少年(12~14岁且体重<50公斤者)
     
     
      成人及儿童中的预防:
      预防应当从移植当天开始且预防用药天数最长可为100天。应根据侵袭性真菌感染(IFI)的发生风险尽可能缩短预防用药天数(根据中性粒细胞减少或免疫抑制确定)。只有当免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持续时,移植后的最长预防用药天数才可持续至180天。
      5.作用机制
      伏立康唑抗菌机制同其他唑类一样都是抑制细胞色素氧化酶P450(CY450)系统的14a-羊毛甾醇去甲基化作用,这是真菌细胞膜麦角甾醇合成的重要途径。 伏立康唑抑制酵母菌并杀灭某些丝状有机物,对霉菌的羊毛甾醇14a—去甲基酶的亲和性比对酵母菌的更高,可使羊毛甾醇合成完全受阻,导致细胞死亡。
      6 . 项目概括
      伏立康唑是由辉瑞公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药,已于2002年在美国上市。大量的临床研究数据证明,它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。其化学结构与氟康唑类似,即用氟嘧啶基取代了氟康唑中的三唑环部分,并增加了一个α-甲基,使该药对靶酶的亲和力提高,增强了乐虎国际lehu805的抗真菌活性,对念珠菌的活性比氟康唑高8~13倍,并且对氟康唑耐药的菌株有效。其抗新生隐球菌能力和活性比氟康唑高16倍,相似于酮康唑,比伊曲康唑高2倍。作为一种新型的真菌药,其抗菌谱广、抗菌效力强,特别是对曲霉有较强活性,可口服或静脉给药。伏立康唑对许多致病性真菌,包括曲霉菌克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌活性。在伏立康唑与氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱,它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑,并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效。该药己广泛应用于临床,并取得满意疗效。
     
    二.流行病学概述
      真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两大类,表浅真菌感染发病率高,危害性较小,深部真菌感染发病率低,危害性大。全球能够引起疾病的真菌约有600余种,每年因真菌感染死亡的人数高达150万人,特别是严重的深部真菌感染对人类的生命健康安全造成巨大威胁,受关注程度日益提升,带动全球抗真菌药市场需求持续增长。
      近年来,由于细胞毒乐虎国际lehu805、免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛应用,器官移植术、导管技术、静脉高营养等治疗手段的开展,以及临床严重疾病如肿瘤、血液病、艾滋病、糖尿病、老年疾病的发病率不断上升,使深部真菌感染呈增长趋势。系统性真菌感染引起的风险不断上升,导致国内外真菌感染发病率不断提高,因此深部真菌感染治疗日益受到重视,推动了抗真菌药市场需求快速增长。三唑类抗真菌药较两性霉素B疗效更强、毒性更低,因而被广泛地应用于临床。但第一代三唑类乐虎国际lehu805由于抗菌谱窄、生物利用度低并有乐虎国际lehu805相互作用和耐药性等问题,已不能满足临床的需要。
     
    三.国内外注册进展概述
      1.国外上市情况
      伏立康唑是由美国辉瑞公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药,于2002年在美国上市。伏立康唑片剂、注射剂已在美国、欧盟、日本等国家和地区上市。
      2.国内进口情况
      进口情况:片剂和冻干针均由原研公司----辉瑞公司(Pfizer Limited)在中国进口,商品名“威凡”, 片剂有50mg和200mg两种规格,有效期至2024年2月10日。冻干针规格为200mg/支,有效期至2023年2月11日。国家药监局仿制药参比制剂目录中推荐伏立康唑片及注射剂的原研进口产品作为参比制剂。
     

    注册证号

    产品名称

    商品名

    公司名称

    国家

    批准日期

    规格

    有效期

    H20181102

    注射用伏立康唑

    威凡

    Pfizer Limited

    英国

    2018-02-12

    0.2g,1支/盒

    2023-02-11

    H20150051

    伏立康唑片

    威凡

    Pfizer Limited

    英国

    2019-02-11

    50mg,10片/盒;30片/盒

    2024-02-10

    H20150052

    伏立康唑片

    威凡

    Pfizer Limited

    英国

    2019-02-11

    200mg  10片/盒;30片/盒

    2024-02-10

     

      3.国产制剂上市情况
      伏立康唑片剂有3家企业批准,注射剂有4家企业批准。
     

    准文号

    产品名称

    生产单位

    批准日期

    规格

    国药准字H20055751

    伏立康唑片

    北京博康健基因科技有限公司

    2015-05-05

    50mg

    国药准字H20055840

    伏立康唑片

    成都泰合健康科技集团股份有限公司华神制药厂

    2015-09-02

    50mg

    国药准字H20183224

    伏立康唑片

    浙江华海药业股份有限公司

    2018-06-19

    50mg

    国药准字H20183225

    伏立康唑片

    浙江华海药业股份有限公司

    2018-06-19

    0.2g

    国药准字H20058962

    注射用伏立康唑

    四川美大康华康药业有限公司

    2015-09-16

    0.1g

    国药准字H20058963

    注射用伏立康唑

    晋城海斯制药有限公司

    2015-08-07

    0.2g

    国药准字H20058964

    注射用伏立康唑

    珠海亿邦制药股份有限公司

    2015-09-10

    50mg

    国药准字H20064493

    注射用伏立康唑

    丽珠集团丽珠制药厂

    2015-06-02

    0.1g

     

      4.制剂申报情况
      片剂有10家企业申报
     

    药品名称

    受理号

    类型

    分类

    承办日期

    企业名称

    伏立康唑片

    仿制

    4

    2020-03-27

    长春海悦药业股份有限公司

    伏立康唑片

    仿制

    4

    2020-02-29

    晋城海斯制药有限公司

    伏立康唑片

    仿制

    4

    2019-07-31

    重庆莱美药业股份有限公司

    伏立康唑片

    仿制

    4

    2019-05-08

    海南锦瑞制药有限公司

    伏立康唑片

    仿制

    6

    2014-09-17

    海南全星制药有限公司

    伏立康唑片

    仿制

    6

    2014-08-20

    成都倍特药业有限公司

    伏立康唑片

    仿制

    6

    2013-05-22

    四川科伦药业股份有限公司

    伏立康唑片

    仿制

    6

    2013-04-02

    长春海悦药业有限公司

    伏立康唑片

    补充

    2012-07-12

    成都华神集团股份有限公司

     

      冻干针有14家企业申报

     

    药品名称

    受理号

    类型

    分类

    承办日期

    企业名称

    注射用伏立康唑

    仿制

    4

    2020-01-21

    福安药业湖北人民制药

    注射用伏立康唑

    仿制

    4

    2019-08-15

    海南倍特药业有限公司

    注射用伏立康唑

    仿制

    4

    2019-07-31

    信泰制药(苏州)公司

    注射用伏立康唑

    仿制

    4

    2019-07-31

    扬子江药业集团公司

    注射用伏立康唑

    仿制

    4

    2018-11-07

    海南普利制药股份公司

    注射用伏立康唑

    仿制

    4

    2018-07-04

    齐鲁制药(海南)公司

    注射用伏立康唑

    复审

    2016-03-03

    苏州天马集团天吉制药

    注射用伏立康唑

    仿制

    6

    2015-10-15

    南京先声东元制药公司

    注射用伏立康唑

    仿制

    6

    2015-06-05

    江苏奥赛康药业

    注射用伏立康唑

    仿制

    6

    2014-09-17

    海南全星制药有限公司

    注射用伏立康唑

    仿制

    6

    2014-05-29

    长春海悦药业有限公司

    注射用伏立康唑

    仿制

    6

    2013-12-25

    南京海辰药业有限公司

    注射用伏立康唑

    仿制

    6

    2012-04-11

    西安利君制药有限公司

    注射用伏立康唑

    补充申请

    2009-05-20

    德阳华康药业有限公司

     

      5.原料药登记备案情况

     

    登记号

    品种名称

    企业名称

    与制剂共同审批结果

    备注

    Y20200000003

    伏立康唑

    四川美大康华康药业有限公司

    I

     

    Y20190008753

    伏立康唑

    重庆莱美隆宇药业有限公司

    A

    国药准字H20051152

    Y20190006164

    伏立康唑

    浙江华海药业股份有限公司

    A

    国药准字H20163125

    Y20190005470

    伏立康唑

    深圳市海滨制药有限公司

    A

    国药准字H20052296

    Y20190004931

    伏立康唑

    四川美大康华康药业有限公司

    A

    国药准字H20052299

    Y20190004098

    伏立康唑

    珠海润都制药股份有限公司

    A

    国药准字H20052298

    Y20190003990

    伏立康唑

    晋城海斯制药有限公司

    A

    国药准字H20052297

    Y20190003886

    伏立康唑

    万特制药(海南)有限公司

    A

    国药准字H20051082

    Y2010001445

    伏立康唑

    扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

    A

    国药准字H20140143

    Y20170000978

    伏立康唑

    新乡双鹭药业有限公司

    A

    CYHS1401231

    Y20170000845

    伏立康唑

    海南全星制药有限公司

    I

    CYHS1302148

    Y20170000815

    伏立康唑

    四川仁安药业有限责任公司

    A

    CYHS1400599

    Y20170000303

    伏立康唑

    艾美恩实验室

    A

    JXHS1300011

    Y20170000050

    伏立康唑

    Dr. Reddy`s Laboratories Ltd.

    A

    JXHS1100113

     

    四.临床应用优势
      曲霉菌感染——伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效
      一项开放、随机、多中心的研究中,比较了伏立康唑 和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益,疗程为12周。治疗组和对照组的全球总有效率分别为53%和31%(基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常)。治疗组较对照组84日生存率显著为高。此外,伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势,这种优势具有显著的临床意义和统计学意义。这项研究证实了早期一项前瞻性研究的结果。后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者,包括移植物抗宿主病,特别是颅内感染(通常死亡率为100%)患者,经本品治疗后获得了良好效果。
      严重的难治性念珠菌感染
      本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病),这些患者以前已经过抗真菌治疗,特别是氟康唑,但均无效。经伏立康唑治疗后有效者24例(15例治愈,9例好转)。对氟康唑耐药的非白色念珠菌菌株感染者中,3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好转)感染治疗有效。
      足放线病菌属和镰刀菌属感染
      伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效:
      足放线病菌属:伏立康唑治疗组中,28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者为16例(6例治愈,10例好转);7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效(均为好转)。此外, 3例混合(1种以上病原菌,其中包括足放线病菌属)感染者中1例治疗有效。
      镰刀菌属:伏立康唑治疗组17例患者,7例有效(3例治愈,4例好转)。这7例患者中,3例为眼感染,1例为窦感染,3例为播散性感染。另有4例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染,其中2例治疗有效。
      上述罕见病原菌感染中,大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受。  临床试验中,561例患者伏立康唑的疗程超过12周,136例超过6个月。
      侵袭性真菌感染(IFI)的初级预防-在接受HSCT且先前未发生确诊或临床诊断侵袭性真菌感染(IFI)的患者中的疗效
      一项针对接受异基因HSCT且先前未发生确诊或临床诊断IFI的成人或青少年患者所进行的开放性、对照、多中心研究比较了使用伏立康唑与伊曲康唑进行初级预防的疗效。“治疗有效”定义为:接受HSCT后能够持续使用研究乐虎国际lehu805预防达100天(中断治疗不大于14天),以及接受HSCT后存活180天且未发生确诊或临床诊断的侵袭性真菌感染(IFI)。患者在接受HSCT后立即开始使用研究乐虎国际lehu805进行预防:224位接受伏立康唑,241位接受伊曲康唑。在第100天治疗在效时,伏立康唑组的比例为54.0%,伊曲康唑组为39.8%。在第180天治疗在效时,伏立康唑组的比例为48.7%,伊曲康唑组为33.2%。患有AML和采用清髓性预处理方案的患者到第180天时的突破性IFI发生率和主要研究终点(第180天时治疗有效):伏立康唑组为1.0%,伊曲康唑组为1.8%。
      儿童用药
      在两项前瞻性、开放性、非对照、多中心临床试验中,53例2岁到<18岁的儿童患者接受了伏立康唑治疗。一项研究入组了31例拟诊、确诊或临床诊断患有侵袭性曲霉病(IA)的患者,其中14例为确诊或临床诊断患有IA的患者,被纳入到MITT疗效分析中。第二项研究入组了22例需要进行初始或挽救治疗的侵袭性念珠菌病(包括念珠菌血症[ICC]和食道念珠菌病[EC])患者,其中17例被纳入到MITT疗效分析中。对于IA患者,第6周时的整体总有效率为64.3%(9/14),2岁到<12岁和12岁到<18岁的患者的总有效率分别为40%(2/5)和77.8%(7/9)。对于ICC患者,EOT时的总有效率为85.7%(6/7),对于EC患者,EOT时的总有效率为70%(7/10)。2岁到<12岁和12岁到<18岁的患者的整体有效率(ICC和EC合并)分别为88.9%(8/9)和62.5%(5/8)。
     
    五.知识产权状况及相关风险分析
      伏立康唑的原研公司是美国辉瑞公司。与伏立康唑相关的原研专利有欧洲专利(EP0440327)、美国专利(US5063801)、中国专利(CN1053787A)。 美国专利到期时间2010年,欧洲和中国专利到期时间为2011年,因此该产品开发不涉及专利问题。
      国内申请的有关伏立康唑的发明专利有若干件,内容涉及中间体、合成路线及制备方法、晶型、衍生物、剂型、分析方法等各方面。
      我公司研制的伏立康唑为创新工艺,因此不存在知识产权障碍。
     
    六.市场分析与概述
      1.市场需求大
      真菌感染常常被人们看作微不足道的小病,如脚气、甲癣及头皮屑等,这仅是浅表性真菌感染。实际上,严重性真菌感染已对人类造成了巨大威胁,全球深部真菌感染形势日益严峻。资料显示,能够引起疾病的真菌约有600多种,其中最常见的是念珠菌、曲霉菌、隐球菌和耶氏肺孢子菌,约占所有真菌感染的70%。全球每年因真菌感染死亡的人数高达150万,已向传统抗真菌乐虎国际lehu805市场提出了挑战。
      2.抗真菌乐虎国际lehu805的分类
      抗真菌乐虎国际lehu805主要由咪唑类、三唑类、棘白菌素类、多烯类和其他类构成。咪唑类主要是克霉唑、咪康唑、酮康唑等,这类乐虎国际lehu805趋向于外用,以治疗浅表真菌感染和皮肤黏膜腔道真菌感染为主。三唑类乐虎国际lehu805主要是氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑,三唑类乐虎国际lehu805对人体细胞色素P-450亲和力低,影响肝酶较轻,可作为系统真菌治疗。棘白菌素类为新型脂肽类化合物,其代表性乐虎国际lehu805是卡泊芬净、米卡芬净等。多烯类抗真菌乐虎国际lehu805有两性霉素B、制霉菌素等。其他品种有特比萘芬、氟胞嘧啶等。
      3.我国抗真菌乐虎国际lehu805市场情况分析
      2010-2017年,我国样本医院抗真菌药市场规模年均复合增长率为10.8%;2018年市场规模提升至25亿元,同比增长8.4%。其中,全身用抗真菌药份额占比达到90%,妇科泌尿系统抗真菌药和抗真菌外用药占据了其余10%的市场份额,我国样本医院抗真菌药市场中,全身用抗真菌药占据了绝对份额。
      我国重点城市公立医院抗真菌药市场中,销售额排名前5的乐虎国际lehu805分别是伏立康唑、卡泊芬净、氟康唑、米卡芬净、伊曲康唑,合计占据了85%左右的比重。销售额排名前5的企业分别是辉瑞、默沙东、安斯泰来、四川美大康、成都泰合华神,合计占据75%以上的市场份额。我国抗真菌药市场集中度高,但外资产品占据主导地位,国内企业研发实力仍待提升。
      我国抗真菌药的研究与应用已经取得了长足进步,但由于真菌的耐药性对乐虎国际lehu805产生的不良反应问题日益突出,耐药性问题的解决仍是行业发展的瓶颈。加快开发新型抗真菌药、调整产品结构应对日益增多的耐药真菌,是现阶段行业急需面对的问题。
      4.伏立康唑及主要竞争品种在我国重点城市医药的销售情况
      表:我国重点城市医院伏立康唑,伏立康唑,伊曲康唑的销售情况
     

    销售额(万元)

    2013年

    2014年

    2015年

    2016年

    2017年

    2018年

    2019年

    伏立康唑

    78,935.00

    108,362.00

    121,480.00

    135,214.00

    150,717.00

    171,720.00

    188836.00

    氟康唑

    33,584.00

    26,785.00

    31,696.00

    35,032.00

    34,107.00

    35,009.00

    36999.00

    伊曲康唑

    22,419.00

    21,799.00

    19,313.00

    17,520.00

    15,130.00

    13,030.00

    11336.00

     

      根据中国医药工业信息中心的PDB乐虎国际lehu805综合数据统计:伏立康唑以绝对优势位居第一,该品在2013年至2019年间,每年迅速递增,至2019年已达到18亿元销售额,远高于氟康唑的3.7亿,以及伊曲康唑的1.1亿。氟康唑近几年来一直稳定在3亿元左右,伊曲康唑则呈逐年递减的趋势。
      5. 伏立康唑及主要竞争品种三唑类主流抗真菌药的全球销售情况
    表:三唑类主流抗真菌药的全球销售情况
     

    销售额(百万美元)

    2013年

    2014年

    2015年

    2016年

    2017年

    2018年

    2019年

    伏立康唑

    911.60

    892.90

    817.90

    785.50

    731.70

    756.30

    735.40

    氟康唑

    937.20

    941.40

    835.80

    792.20

    800.90

    794.30

    746.10

    伊曲康唑

    447.90

    431.10

    426.20

    439.80

    579.90

    422.00

    404.00

     

      总的来说,三唑类几个抗真菌药的全球销售从2013年至2019年是呈逐年递减的。氟康唑以微弱的优势高于伏立康唑而位居第一,2019年氟康唑的销售额为7.46亿美元,伏立康唑为7.35亿美元。
      6. 伏立康唑分剂型的国内重点医院销售情况
    表:2019年伏立康唑片剂、胶囊剂、注射剂的销售额
     

    药品通用名

    年份

    销售金额(元)

    剂型

    伏立康唑

    2019

    1,044,550,994.00

    注射剂

    伏立康唑

    2019

    731,594,181.00

    片剂

    伏立康唑

    2019

    112,221,423.00

    胶囊剂

      从销售金额来看,注射剂最高,其次为片剂,胶囊剂最小。2019年注射剂的销售额为10.4亿元,片剂为6.6亿左右,胶囊剂1.1亿元。
      7.原料药主要生产企业
      原料药主要生产企业是扬子江药业、浙江华海、珠海润都制药。
     

    年份

    药品通用名

    企业中文名

    产量

    单位

    2017

    伏立康唑

    扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

    0.0960

    2017

    伏立康唑

    浙江华海药业股份有限公司

    0.2670

    2017

    伏立康唑

    珠海润都制药股份有限公司

    0.2930

    2018

    伏立康唑

    扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

    0.5860

    2018

    伏立康唑

    浙江华海药业股份有限公司

    0.3700

    2018

    伏立康唑

    珠海润都制药股份有限公司

    0.4330

     

    七.三废情况及处理措施
      溶剂类

    反应步骤

    三废情况

    处置措施

    第一步

    二氯甲烷

    可回收套用

    第二步

    乙酸乙酯

    可回收套用

    第三步

    乙酸乙酯、乙醇

    可回收套用

    第四步

    甲醇、二氯甲烷

    可回收套用

     
    八、设备要求
      合成车间常规设备。
      片剂车间常规设备。
     
    九、项目进展情况
      该项目已走通原料药合成路线,经结构确证为目标化合物;完成了小试工艺优化、小试验证及实验室中试放大;完成了原料药的分析方法学研究。
      完成了自制制剂与参比制剂的对照研究,完成了片剂的处方工艺研究和小试研究和中试研究。
     
    十、综合分析
      综上所述:抗真菌乐虎国际lehu805市场庞大,且增长迅速。近年来,伏立康唑在国内抗真菌乐虎国际lehu805市场所占份额稳居第一,已成为抗真菌用药市场的领头羊,该产品在抗真菌乐虎国际lehu805市场中占有举足轻重的地位,具有广阔的市场前景。湖北丽益医药科技有限公司扎实做好原料制剂的工艺研究,开发可工业化生产、质量稳定的可靠工艺,同时做好原料制剂成本控制,最终能保证与原研产品质量和疗效的一致性。
     
    湖北丽益医药科技有限公司
    2020.4

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