一、一般情况

1.项目名称(中英文名、化学名、结构式及CAS商品名等)及注册类别

中文通用名称:盐酸右美托咪定原料及注射液

英文通用名称:Dexmedetomidine hydrochlorid

中文化学名称:4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐

英文化学名称:1H-Imidazole,4-[1-2,3-dimethylphenylethyl-,monohydrochloride(S)-;

原研商品名:Precedex

结构式:

 

CASCAS: 145108-58-3  (盐酸右美托咪定)

CAS: 113775-47-6右美托咪定

CAS: 86347-14-0美托咪定

分子式:C13H16N2.HCl           

分子量: 236.74

注册分类:化学药品3

2.拟开发剂型及规格

注射剂,1ml∶100ug2ml∶200ug((右美托咪定计) 

3.适应症

用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。

常用于:

1) 全麻长时手术术中的镇静

2) 全麻短时手术术中的镇静

3) 局麻手术术中的镇静

4) 术后静脉镇痛泵(PCIA)的镇痛

5)  有创操作。

4.用法用量

 成人剂量:配成4μg/ml浓度以1μg/kg剂量缓慢静注,输注时间超过10分钟。 本品在给药前必须用0.9%的氯化钠溶液稀释达浓度4μg/ml,可取出2ml本品加入48ml0.9%的氯化钠注射液中形成总的50ml溶液,轻轻摇动使均匀混合。操作过程中必须始终维持严格的无菌技术。 一般地,静脉用药前应该肉眼检查药品有无颗粒物质和颜色是否改变。

剂量调整: 由于可能的药效学相互作用,当本品与其他麻醉剂、镇静剂、安眠药或阿片类乐虎国际lehu805同时给药时可能需要减少给药剂量(见乐虎国际lehu805相互作用)。 肝、肾功能损伤的患者和老年患者可能需要考虑减少给药剂量。

药品相容性: 因为物理相容性尚不确定,本品不应与血液或血浆通过同一静脉导管同时给予。当本品与以下乐虎国际lehu805同时给予时显示不相容:两性霉素B,地西泮。 当本品与以下静脉液体和乐虎国际lehu805同时给予时已经显示了相容性:0.9%的氯化钠水溶液,5%的葡萄糖水溶液。 已经证实一些类型的天然橡胶可能吸收本品,建议使用合成的或有涂层的橡胶垫给药装置。

5.可能的不良反应及禁忌

国外研究报道使用盐酸右美托咪定注射液与以下严重不良反应有关:低血压、心动过缓及窦性停搏;暂时性高血压。

国外研究报道与治疗相关的发生率大于2%的最常见不良反应为低血压、心动过缓及口干。
6.国外研制情况或上市时间及地区、企业、产品使用情况

盐酸右美托咪定于1985年由Orion Pharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作开发,是一种新型α2-肾上腺素受体激动剂,具有抗交感、镇静和镇痛作用。20003月在美国首次上市,20041月在日本上市,2011年获欧洲EMA批准用于ICU成人患者的镇静。

7.知识产权状况及相关风险分析

本品原料药及注射液国内已经批准上市,合成工艺有文献报道,研制本品无知识产权问题。

8.国内研制情况或生产使用情况

进口情况:本品的原研企业未在中国进口。

国产药品上市情况:

本品国产药于2009年首次上市,生产企业为江苏恒瑞医药股份有限公司。

目前国内有江苏盛迪、四川百利、江苏恩华、山东辰龙药业4家企业拥有原料药批文江苏恒瑞、四川国瑞、江苏恩华、辰欣药业4家企业拥有注射剂批文。

批准文号

产品名称

生产单位

批准日期

规格

剂型

国药准字H20090251

盐酸右美托咪定

江苏盛迪医药有限公司

2014-05-30

----

原料药

国药准字H20110086

盐酸右美托咪定

江苏恩华药业股份有限公司

2016-06-15

----

原料药

国药准字H20110098

盐酸右美托咪定

四川百利药业有限责任公司

2016-08-15

----

原料药

国药准字H20130028

盐酸右美托咪定

山东辰龙药业有限公司

2013-03-26

----

原料药

国药准字H20090248

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

2014-05-30

2ml∶200ug

注射剂

国药准字H20110085

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业股份有限公司

2016-06-15

2ml:0.2mg

注射剂

国药准字H20110097

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

2016-07-25

2ml:0.2mg

注射剂(注射液)

国药准字H20130027

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

2013-03-26

2ml:0.2mg

注射剂

国药准字H20130093

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

2014-05-30

1ml:100ug

注射剂

国药准字H20133331

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业股份有限公司

2016-06-15

1ml:0.1mg

注射剂

国药准字H20143195

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

2016-07-25

1ml:0.1mg

注射剂(注射液)

国药准字H20163388

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

2016-10-21

1ml:0.1mg

注射剂

申报情况:国药集团、扬子江药业、西安利君制药、四川科伦、江苏华泰晨光、海南合瑞、西安惠大、成都倍特、宜昌人福、江苏正大清江、山东希尔康泰、海南中玉、宜昌人福10多家公司正在注册申报中,申报剂型有盐酸右美托咪定氯化钠注射液、盐酸右美托咪定注射液

药品名称

受理号

申请类型

注册分类

承办日期

企业名称

办理状态

盐酸右美托咪定

仿制

3

2017-12-8

国药集团工业有限公司廊坊分公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

仿制

3

2017-3-16

扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

仿制

6

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

仿制

6

2016-5-13

宜昌人福药业有限责任公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

仿制

6

2016-5-11

江苏正大清江制药有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定

仿制

6

2015-5-25

山东希尔康泰药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

仿制

6

2015-4-10

海南中玉药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

仿制

6

2014-8-1

海南合瑞制药股份有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

新药

3.1

2014-6-23

西安利君制药有限责任公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定

仿制

6

2013-12-17

四川科伦药业股份有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

仿制

6

2013-12-2

江苏华泰晨光药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定

新药

3.1

2010-3-12

山东鲁抗辰欣药业有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定

新药

3.1

2006-1-5

北京福瑞康正医药技术研究所

已发批件

盐酸右美托咪定

新药

3.1

2005-12-27

北京华禧联合科技发展有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定

新药

3.1

2005-11-10

西安惠大医药有限公司

已发件 

盐酸右美托咪定

新药

3.1

2005-6-16

山东诚创医药技术开发有限公司

已发件 

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

复审

2017-6-8

四川科伦药业股份有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

复审

2017-6-8

四川科伦药业股份有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

仿制

3

2017-3-16

扬子江药业集团有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

5

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

3.4

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

5

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

3.4

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

制证完毕-已发批件四川省 1075955703624

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

3.4

2015-7-1

四川科伦药业股份有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

3.4

2015-7-1

四川科伦药业股份有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

5

2015-6-26

四川科伦药业股份有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

5

2015-6-26

四川科伦药业股份有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

5

2014-8-19

四川科伦药业股份有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定氯化钠注射液

新药

5

2014-8-19

四川科伦药业股份有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

仿制

3

2017-12-8

国药集团工业有限公司廊坊分公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

仿制

3

2017-3-16

扬子江药业集团有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

仿制

3

2017-3-16

扬子江药业集团有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.4

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.4

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2016-6-15

成都倍特药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2016-5-13

宜昌人福药业有限责任公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2016-5-11

江苏正大清江制药有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2016-1-31

山东希尔康泰药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.4

2015-9-16

山东希尔康泰药业有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.4

2015-9-6

湖南科伦制药有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.4

2015-9-6

湖南科伦制药有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2015-4-10

海南中玉药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

进口

2015-2-27

海南先通药业有限公司

制证完毕-已发批件 

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2014-8-26

海南合瑞制药股份有限公司

制证完毕-已发批件 

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.1

2014-6-23

西安利君制药有限责任公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2014-6-20

湖南科伦制药有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2014-6-20

湖南科伦制药有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2014-5-6

江苏华泰晨光药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

仿制

6

2013-12-10

江苏华泰晨光药业有限公司

在审评审批中

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.1

2010-3-12

山东鲁抗辰欣药业有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.1

2006-1-5

北京福瑞康正医药技术研究所

已发批件

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.1

2005-12-27

北京华禧联合科技发展有限公司

制证完毕-已发批件

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.1

2005-11-10

西安惠大医药有限公司

已发件 

盐酸右美托咪定注射液

新药

3.1

2005-6-16

山东诚创医药技术开发有限公司

已发件 

 

二、与同类乐虎国际lehu805比较的优势

1. 本品是目前唯一能应用于术中唤醒的镇静药。

2. 右美托咪定和阿片类乐虎国际lehu805联合应用,不仅增强阿片类乐虎国际lehu805的镇痛作用,还减少阿片类乐虎国际lehu805的用量,有效预防阿片类乐虎国际lehu805过量所致的不良反应,且无阿片类乐虎国际lehu805的成瘾性。

3. 临床常用的阿片类镇痛药芬太尼及瑞芬太尼),以及重症病人镇静药异氟烷、硫喷妥钠、丙泊酚和咪达唑仑等)虽然能有效控制疼痛,但其组胺释放引起低血压、支气管痉挛)以及呼吸抑制。而右美托咪定对呼吸系统的影响非常轻微

4.对于神经外科手术患者,右美托咪定不抑制体感诱发电位,不影响术中神经系统功能评估。维持输注时,医生仍然能够对病人的神经生理学状况作出准确评价,这是当前用于ICU的其他镇静药都无法做到的。

5.鼻内窥镜手术中常用的扩血管乐虎国际lehu805如硝酸甘油、硝普钠、尼卡地平等进行控制性降压,常常导致快速耐药、反跳性高血压等毒副作用发生。右美托咪定现已成为鼻内窥镜手术较为理想的乐虎国际lehu805

 

三.国内外市场概况分析

1. 国内重点城市医院总体市场数据

药名

年份

销售金额(元)

销售数量

销售金额占比(%

销售数量占比(%

盐酸右美托咪定注射液

2012

134,474,270.00

788,502

5.73

5.37

盐酸右美托咪定注射液

2013

223,879,023.00

1,315,719

9.54

8.95

盐酸右美托咪定注射液

2014

355,766,667.00

2,112,083

15.16

14.37

盐酸右美托咪定注射液

2015

453,007,296.00

2,766,208

19.31

18.82

盐酸右美托咪定注射液

2016

629,522,077.00

3,974,927

26.83

27.05

盐酸右美托咪定注射液

2017三季度

549,692,250.00

3,738,216

23.43

25.44

    由上表可见,2012年至2016年,盐酸右美托咪定注射液在全国重点城市医院的销售金额呈逐年增长的趋势,而且增幅很大,2016年达6.3亿元左右。如按放大4倍计算,则在全国医院用药金额约为25亿元。

2. 国内重点城市医院分企业用药数据

药名

企业名称

年份

销售金额(元)

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

2012

3,172,029.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

2012

130,406,222.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业集团有限公司

2012

896,019.00

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

2013

10,596,333.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

2013

209,605,161.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业集团有限公司

2013

3,674,260.00

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

2013

3,269.00

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

2014

21,927,617.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

2014

323,016,062.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业集团有限公司

2014

10,520,732.00

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

2014

302,256.00

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

2015

33,445,922.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

2015

401,102,393.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业集团有限公司

2015

17,772,010.00

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

2015

686,971.00

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

2016

45,074,210.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

2016

555,378,701.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业集团有限公司

2016

27,136,590.00

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

2016

1,932,576.00

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

2017三季度

32,901,070.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

2017三季度

483,090,255.00

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业集团有限公司

2017三季度

31,423,408.00

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

2017三季度

2,277,517.00

   从上表可见,从2013年至2016年,上市的四家企业如江苏恒瑞、江苏恩华、四川国瑞、辰欣药业的重点城市医院用药金额均呈逐年增长的势态。其中江苏恒瑞以绝对优势位居第一,2016年销售额达5.55亿,所占份额高达88%

 

2015年,江苏恒瑞的右美托咪定在全国的销售额为11.26亿元。

2017920日,江苏恒瑞医药股份有限公司,规格为200μg/2mL盐酸右美托咪定注射液通过FDA药品评审和研究中心的简略新药申请(ANDA),江苏恒瑞医药股份有限公司可以向美国公众生产和销售盐酸右美托咪定注射液。

3. 全球销售情况

年份

药名

销售额(百万美元)

销售额同比变化(%

2009

盐酸右美托咪定注射液

100.30

0.00

2010

盐酸右美托咪定注射液

159.20

58.72%

2011

盐酸右美托咪定注射液

219.00

37.56%

2012

盐酸右美托咪定注射液

314.60

43.65%

2013

盐酸右美托咪定注射液

454.90

44.6%

2014

盐酸右美托咪定注射液

489.00

7.5%

2015

盐酸右美托咪定注射液

417.00

-14.72%

2016

盐酸右美托咪定注射液

499.20

19.71%

2009年至2016年,盐酸右美托咪定注射液的全球销售额,除2015年有所滑落外,其余每年均呈递增状态。2016年,右美托咪定的全球销售额约为5亿美元。

 

4. 中标价格

批准文号

产品名称

生产单位

中标价(元)

年份

地区

剂型与规格

H20130093

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

74.00

2017

江苏

注射剂1ml:100ug

H20090248

盐酸右美托咪定注射液

江苏恒瑞医药股份有限公司

151.41

136.56

2017

山东

江苏

注射剂2ml∶200ug

H20133331

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业股份有限公司

72.9

2017

四川

注射剂1ml:0.1mg

H20110085

盐酸右美托咪定注射液

江苏恩华药业股份有限公司

124.40

2017

四川

注射剂2ml:0.2mg

H20143195

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

74.90

2017

宁夏

注射剂1ml:0.1mg

H20110097

盐酸右美托咪定注射液

四川国瑞药业有限责任公司

115.00

2017

江苏

注射剂2ml:0.2mg

H20163388

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

89.5

2017

广东

注射剂1ml:0.1mg

H20130027

盐酸右美托咪定注射液

辰欣药业股份有限公司

129.00

2017

江苏

注射剂2ml:0.2mg

 

 

从中标价来看,存在地区差异,如江苏恒瑞的2ml200ug规格,2017年在山东和江苏的中标价分别为151.41/支和136.56/支。

各企业间价格比较,以2ml:0.2mg规格在江苏省的中标价为例,江苏恒瑞最高,为136.56/支,四川国瑞为115.00/支,辰欣药业为129/支,但价格差别不大。

5. 医保

2017版医保目录变化中,盐酸右美托咪定注射液进入新版医保目录。分类为乙类产品。

 

四、设备要求

原料药设备:

规格小,需在原料药车间引进非标设备。

50L玻璃反应釜即可满足该品种的生产。主要设备如下:

序号

设备名称

规格

数量

1

玻璃反应釜

50L

3

2

恒压滴液漏斗

5L

2

3

旋转蒸发仪

5L

1

4

鼓风干燥箱


1


……



 

 

、项目进展情况

该项目已走通原料药合成路线,经结构确证为目标化合物完成了小试工艺优化、小试验证及实验室中试放大;完成了原料药的分析方法学研究

完成自制品与已上市注射液对比研究;完成注射液的处方工艺研究和小试研究

 

                 

                湖北丽益医药科技有限公司

                                            2018.3.15


2018-03-15

盐酸右美托咪定原料及注射液项目简介